Ha faktorius yra

Bet kokio fermento slopinimas kraujo krešėjimo kaskadoje galiausiai gali sumažinti fibrinų polimerų, taigi ir trombų, susidarymą. Tačiau vidiniam ir išoriniam krešėjimo keliams būdingi tik Xa faktorius ir trombinas. Yra daug požymių, kad Xa faktoriaus slopinimas yra veiksmingesnis nei poveikis trombinui. Jie neseniai buvo apibendrinti A. G. Turpie apžvalgoje, kuri naudojama tolesniame pristatyme [1]. Iš neaktyvių pirmtakų generuojamo aktyvuoto faktoriaus kiekis padidėja kiekviename krešėjimo kaskados lygyje. Visų pirma, apskaičiuojama, kad formavimąsi katalizuoja 1 faktoriaus Xa molekulė

1000 molekulių trombino. Trombinas turi keletą funkcijų. O Xa faktoriaus, mažinančio trombino susidarymą, slopinimas netrukdo anksčiau veikiančiai trombino funkcijai. Potencialiai tai išlaiko galimybę hemostazuoti, jei to reikia. Argumentas, kuriuo siekiama tiesiogiai paveikti Xa faktorių, yra tas, kad heparino pagrindu pagamintų antikoaguliantų efektyvumas padidėja, nes jų selektyvumas Xa faktoriui padidėja nuo UFH iki fondaparinuukso (bent jau atsižvelgiant į venų trombozę) [1]..

Taip pat yra pagrindo manyti, kad geresnis yra tiesioginis Xa faktoriaus slopinimas nei netiesioginis, antitrombino tarpininkaujamas UFH, LMWH ir fondaparinukso. Šie agentai nesugeba slopinti Xa faktoriaus, kuris yra protrombinazės komplekso dalis. Tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai, skirtingai nei UFH ir LMWH, nesąveikauja su trombocitų faktoriumi 4 ir negali sukelti trombocitopenijos [1]..

Visa tai, kas buvo paminėta, buvo aktyvaus tiesioginių Xa faktoriaus inhibitorių, kurie yra veiksmingi geriant per burną, vystymosi pagrindas. Du iš jų - rivaroksabanas ir apiksabanas - pasiekė klinikinių tyrimų stadiją esant įvairioms klinikinėms būklėms, kurioms reikalingas ilgalaikis antitrombotinis gydymas, įskaitant STEMI ir (arba) po jo..

Rivaroksabanas yra labai selektyvus Xa faktoriaus inhibitorius. Išgėrus vaisto, didžiausia koncentracija plazmoje greitai pasiekiama (po 2,5–4 val.). Sveikų žmonių pusinės eliminacijos laikas yra nuo 5 iki 9 valandų (pacientams ir vyresnio amžiaus žmonėms jis gali būti ilgesnis). Nebuvo pastebimos roviroksabano ir enoksaparino farmakokinetinės sąveikos, todėl akivaizdu, kad šie vaistai gali būti vartojami tiek paeiliui, tiek vienu metu [1]..

Tyrimų metu, siekiant užkirsti kelią venų trombozei pacientams, kuriems buvo atlikta stambi ortopedinė operacija, ir išvengti giliųjų venų trombozės, rivaroksabanas bet kokiu atveju pasirodė ne mažiau efektyvus ir saugus nei enoksaparinas [1, 2]..

Šiuo metu atliekamas didelis (2 fazės) rivaroksabano saugumo pacientams, sergantiems STEMI, vartojimas kartu su aspirinu arba aspirino ar klopidogrelio deriniu (2 fazė) [1, 2]..

Apixabanas yra labai selektyvus ir aktyvus Xa faktoriaus inhibitorius, laisvas ir susijęs su protrombinaze. Jam būdingas didelis biologinis prieinamumas išgėrus vaisto. Turi keletą išsiskyrimo būdų (per inkstus, su išmatomis).

Mažame tyrime pacientams po ortopedinių operacijų (kelio sąnario pakeitimo) buvo padarytas žymiai geresnis poveikis veiksmingumo rodikliui, nedaug pasireiškiant dideliam kraujavimui. Esant giliųjų venų trombozei, apiksabanas lyginamas su mažos molekulinės masės heparinu, fondaparinuksu ir vitamino K antagonistu..

Šiuo metu atliekamas gana didelis atsitiktinių imčių tyrimas pacientams, sergantiems AKS. Pagrindinis šio testo tikslas yra nustatyti ilgalaikio apiksabano vartojimo saugumą [1, 2].

Nauji antitrombocitiniai agentai, veikiantys adenozino difosfato receptorius.

Trombocitų aktyvacijos mechanizmai ir šiuo metu tiriami agentai, veikiantys kai kuriuos iš šių mechanizmų, yra pateikti R. F. Storey schemoje (1 pav.). Aktyviausiai tirti ir atitinkamai artimiausi naujų adenosindifo c riebalų receptorių antagonistų diegimui..


Fig. 1. Trombocitų aktyvavimo mechanizmai ir jų veikimo būdai
(autorius R. F. Storey [3]).

Prasugrelis, taip pat klopidogrelis, tienopiridinas, taip pat yra provaistas, kad galėtų parodyti savo antitrombocitinį poveikį, dėl metabolizmo kepenyse turi sudaryti aktyvų metabolitą [4]. Aktyvus metabolitas negrįžtamai slopina P 2Y receptorius12. Be to, jis susidaro greičiau ir didesnėmis koncentracijomis nei aktyvus klopidogrelio metabolitas.

Šiuo metu tiriamomis dozėmis prasugrelis slopina adenozino difosfato sukeltą trombocitų agregaciją greičiau, nuosekliau (atkuriamai) ir didesniu mastu nei standartinės ir net didesnės klopidogrelio dozės tiek sveikiems, tiek sergantiems koronarine širdies liga, įskaitant tuos, kuriems atliekama perkutaninė koronarinė intervencija.

Palyginus prasugrelį su klopidogreliu II fazės tyrime pacientams, kuriems atliekama skubi ar „planuojama“ poodinė koronarinė intervencija (JUMBO), pastebėta tendencija, kad prasugrelio išeminiai reiškiniai pasireiškia rečiau, o jo saugumas yra priimtinas..

Farmakodinaminiai tyrimai parodė, kad trombocitų agregacijos laipsnis, pasiekiamas per 30 minučių po prasugrelio vartojimo, yra artimas maksimaliam klopidogrelio poveikiui praėjus 6 valandoms po jo vartojimo. Tai rodo, kad prasugreliui gydyti nereikia išankstinio vartojimo..

Norėdami palyginti prasugrelio ir klopidogrelio veiksmingumą ir saugumą dideliame atsitiktinių imčių tyrime, žiūrėkite TRITON tyrimo rezultatus..

„Cangrelor“ ir AZD6140

Klinikiniame tyrime dalyvavo du grįžtami P 2Y receptorių antagonistai12: cangrelor ir AZD6140 [3, 4]. Jų cheminė struktūra labai skiriasi nuo agentų, kurie negrįžtamai blokuoja P2Y receptorius, struktūros12.

Cangrelor leidžiamas į veną. Papildomas konversija nereikalingas, jei antikūnų prieš kanklę antitrombocitinis aktyvumas. Jo poveikis trombocitams atsiranda greitai (beveik iš karto) ir taip pat greitai sustoja. Palyginti nedideli tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems atliekama PCI, cangrelor poveikis yra panašus į glikoproteino IIb / IIIa inhibitoriaus abciximabo poveikį [4]..

Cangrelor ir klopidogrelio veiksmingumo palyginimas atliekamas CHAMPION-PCI - dideliame (maždaug 9000 dalyvių) atsitiktinių imčių tyrime pacientams, sergantiems AKS, kuriems reikia PCI. Šiame tyrime daugiausia dėmesio skiriama ūminiam vartojamų vaistų poveikiui, nes sudėtinė pirminė baigtis yra įvykiai (mirtis, miokardo infarktas ar revaskuliarizacija dėl išemijos), įvykstantys per pirmąsias 48 valandas [3, 5].

AZD6140 yra pirmasis geriamasis preparatas, grįžtamai slopinantis trombocitų funkciją (pirmasis „grįžtamasis antitrombocitinis agentas“). AZD6140 tiesiogiai veikia P 2Y receptorius12, nereikalaujant jokio išankstinio metabolinio aktyvavimo. Jos veikimas vyksta greitai, didžiausias sukeltos trombocitų agregacijos slopinimas pasiekiamas praėjus 2–4 valandoms po vartojimo [3, 4].

Ligoniams, sergantiems ACSD ST DISPERSE 2, buvo atliktas palyginti mažas (n = 990) AZD6140 tyrimas su klinikinėmis baigtimis [6]. Stebėjimas jame buvo atliekamas iki 12 savaičių. Klopidogrelis, su kuriuo buvo lyginamas dviejų AZD6140 dozavimo schemų (90 ir 180 mg 2 kartus per dieną) poveikis, buvo vartojamas įsotinamosiomis 300 mg dozėmis, o palaikomosiomis 75 mg paros dozėmis..

2 išsklaidymo rezultatai parodyti 2 pav..

Fig. 2. DISPERSE2. Kraujavimas ir klinikinės baigtys [6]

Pirminė DISPERSE 2 baigtis buvo didelis ir nedidelis kraujavimas 4 savaitę. Jis buvo 8,1% klopidogrelio grupėje, 9,8% AZD 6140 90 mg grupėje ir 8,0% AZD 6140 AZD 6140 180 mg grupėje (atitinkamai p = 0,43 ir p = 0,96, palyginti su klopidogrelio grupe). Pagrindinio kraujavimo dažnis buvo atitinkamai 6,9%, 7,1% ir 5,1% (p = 0,91 ir p = 0,35, palyginti su klopidogrelio grupe). AZD6140 vartojusių pacientų grupėse per visą tiriamąjį laikotarpį buvo mažesnis miokardo infarkto dažnis (5,6% klopidogrelio grupėje, 3,8% AZD6140 90 mg grupėje, 2,5% AZD6140 180 mg grupėje; p = 0,41 ir p = 0,06). santykis su klopidogrelio grupe) [6]. Visi skirtumai tarp grupių buvo nereikšmingi, tačiau autoriai mano, kad rezultatas yra priežastis tikėtis, jog didesniame klinikiniame tyrime AZD6140 pranašumas, vartojant didesnę dozę, palyginti su klopidogreliu..

Šiuo metu vyksta toks tyrimas (PLATO - trombocitų slopinimas ir paciento rezultatai - trombocitų slopinimas ir paciento baigtys). Tai lygina AZD 6140 veiksmingumą ir saugumą su klopidogreliu

18000 pacientų, sergančių AKS (tiek su PST, tiek su BPST ir su nestabilia krūtinės angina) [6].

Proteazės aktyvuojami receptorių antagonistai.

Trombinas yra galingas trombocitų aktyvacijos stimulas. Jo susidarymas atsiranda aktyvuotų trombocitų paviršiuje po audinių faktoriaus sąveikos su kraujo plazmos krešėjimo faktoriais. Trombino poveikis trombocitams iš dalies vykdomas per 2 specifinius su G-proteinu sujungtus receptorius, kuriuos aktyvuoja proteazės (proteazės aktyvuojami receptoriai) - PAR1 ir PAR4. PAR 1 yra didelio afiniteto receptorius, kuris yra pagrindinis trombino veikimo trombocituose taikinys. PAR4 mažiau efektyviai suriša trombiną ir papildo PAR 1 veikimą vėlesniuose trombocitų aktyvacijos etapuose [3]..

Buvo sukurti PAR1 ir PAR4 antagonistai, kurie yra išbandomi kaip antitrombocitiniai terapiniai vaistai. Be to, tiriama galimybė veikti vienu metu PAR1 ir PAR4, o tai, matyt, leis veiksmingiau slopinti trombino sukeltą trombocitų aktyvaciją nei poveikį tik vienam iš šių receptorių [27]. Du PAR1 antagonistai E5555 ir SCH530348 šiuo metu yra klinikiniuose tyrimuose. NSTE AKS sergantiems pacientams tiriamas E5555 saugumas ir toleravimas, taip pat jo poveikis uždegimo žymenims [7]. SCH530348, palyginti su standartiniu gydymu (aspirinu, klopidogreliu) daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dideliame (taikinyje 10 000) TRA • CER tyrime, taip pat atliekant ST-ACS sergančius pacientus [8]. Šiame tyrime bus įvertintas SCH530348 gebėjimas išvengti kraujagyslių reiškinių mažiausiai vienerius gydymo metus.

Trombocitų adhezijos antagonistai.

Trombocitų sukibimas yra pripažintas pirminiu trombogenezės etapu, be to, manoma, kad jis svarbus tiek aterosklerozinio proceso pradžiai, tiek jo eigai. Atitinkamai kuriami agentai, galintys įtakoti trombocitų adheziją, užkertant kelią „kritinei sąveikai tarp trombocitų ir pažeistų kraujagyslių sienelių subendothelio komponentų subendothelialinių komponentų“ [3]. Vienas iš šiuo metu tiriamų agentų yra su C1qTNF susijęs baltymo-1 kolageno inhibitorius. Jis „slopina trombocitų agregaciją blokuodamas von Willebrando faktoriaus galimybę jungtis prie kolageno, taip nutraukdamas sukibimą ir trombogenezę“ [3]..

Kita tirta medžiaga DZ-697b gali selektyviai slopinti trombocitų agregaciją, kurią žmonėms ex vivo sukelia kolagenas arba von Willebrando faktorius. Eksperimento su gyvūnais metu jis turėjo ryškesnį antitrombocitinį ir antitrombozinį poveikį nei aspirinas, turėdamas mažesnę kraujavimo riziką [3]..

Tarp intervencijų, galinčių slopinti trombocitų adheziją, yra monokloninių antikūnų prieš von Willebrando faktorių ir Ib bei VI glikoproteinų [3] naudojimas..

1. Turpie A.G.G. Geriamieji, tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai plėtojant tromboembolinių ligų prevenciją ir gydymą. „Ateroscler“ trombas „Vasc Biol 2007“; 27: 1238-1247.

2. Hirsh J., O'Donnel M., Eikelboom J.W. Be nefrakcionuoto heparino ir varfarino. Dabartinė ir būsima pažanga. Tiražas 2007; 116: 552-560.

3. Aukštas R.F. Antitrombocitinio gydymo naujovės. Eur širdies J papildai 2008; 10: D30-D37

4. Pasitikėjimas S. Naujausi burnos antitrombocitinio gydymo pokyčiai. Eur širdies J papildai 2007; 9: D20-D26.

5. Klinikinis tyrimas, padedantis įrodyti „Cangrelor“ veiksmingumą. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00305162

6. Cannon C., Husted S., Harrington R., Scirica B., Emanuelsson H., Peters G., Storey R. AZD6140, pirmojo grįžtamojo burnos adenozino difosfato receptoriaus antagonisto, saugumas, tolerancija ir pradinis efektyvumas, palyginti su Klopidogrelis pacientams, sergantiems ūminiu ST tarpsnio padidėjimu, koronariniu sindromu. Pirminiai DISPERSE-2 bandymo rezultatai. „J Am Coll Cardiol 2007“; 50: 1844 - 1851 m.

Imunologija ir biochemija

Krešėjimo faktoriai

Kraujo krešėjime dalyvauja 21 kraujo plazmos baltymas - šie baltymai vadinami kraujo krešėjimo faktoriais. Dalims jų, atidarymo tvarka, priskiriami numeriai, pažymėti romėniškais skaitmenimis. Didžioji dalis krešėjimo faktorių paprastai cirkuliuoja kraujyje fermentų pavidalu. Fermentų aktyvacija į fermentą vykdoma ribotos proteolizės būdu, t. mažo peptido, kuris blokuoja aktyviąją fermento vietą, skilimas. Visi aktyvūs krešėjimo faktoriai - serino proteazės - fermentai, kurių aktyvusis centras apima aminorūgštį seriną.

Fibrinogeną (I kraujo krešėjimo faktorių) sudaro trys polipeptidų grandinės - alfa, beta ir gama
Veikiant trombinui (IIa faktoriui), fibrinogenas virsta savo aktyvia forma - fibrinu (Ia faktorius). Fibrinas suformuoja tinklelį aplink žaizdą, dėl kurio susidaro kraujo krešulys. Paveldimi sutrikimai, kuriuos sukelia fibrinogeno mutacijos, yra afibrinogenemija (visiškas fibrinogeno nebuvimas), hipofibrinogenemija (sumažėjęs fibrinogeno lygis) ir hiperfibrinogenemija (disfunkcinis fibrinogenas). Asmenys, turintys įgimtą fibrinogeno sintezės sutrikimą, kenčia nuo tromboembolijos.

I faktoriaus genas yra ketvirtoje chromosomoje.

Protrombinas (II kraujo krešėjimo faktorius) yra nuo vitamino K priklausoma serino proteazė
Aktyvuotas X faktorius (FXa) protrombiną fermentiniu būdu skaido į trombiną. Trombinas paverčia tirpų fibrinogeną netirpiu fibrinu. Trombinas taip pat aktyvina V, VIII, XI ir XIII faktorius. Trombinas kartu su endotelio ląstelių paviršiuje esančiu trombomodulinu sudaro baltymų kompleksą, paverčiantį baltymą C aktyvuotu baltymu C (APC). Asmenys, turintys protrombino trūkumą, kenčia nuo hemoraginės diatezės. Pacientus gali kankinti disproteinemija ar hipoprotrombinemija. Moterys, kurių sutrikusi trombino funkcija, kenčia nuo menoragijos.

Trombino genas yra vienuoliktoje chromosomoje (11p11-Q12)..

Trombocitų audinio faktorius (III kraujo krešėjimo faktorius) arba audinių faktorius
Audinių faktorius yra kraujagyslių išorėje ir neliečia kraujo. Audinio faktorius inicijuoja išorinio kelio suaktyvinimą sužalojimo vietoje. Jis veikia kaip didelio afiniteto faktoriui VII. Audinio faktorius vaidina VIIa faktoriaus kofaktoriaus vaidmenį, katalizuodamas X faktoriaus aktyvaciją į Xa faktorių.

Audinių faktoriaus genas yra pirmoje chromosomoje.

V krešėjimo faktorius, dar žinomas kaip proaccelerinas arba labilus krešėjimo faktorius
Jis neturi fermentinio aktyvumo ir veikia kaip serino proteazės faktoriaus Xa, kuris katalizuoja protrombino aktyvavimą į trombiną, esant trombocitų paviršiaus membranos kalcio jonams ir fosfolipidams, kofaktorius. V faktoriaus mutacija - Leideno mutacija pasireiškia kaip V faktoriaus trūkumas arba parahemofilija. Ši reta būklė pasireiškia kraujavimu. viskas, kas yra retas sutrikimas, turi kraujavimą. Ši patologija gali sukelti miokardo infarktą ir giliųjų venų trombozę..

V faktoriaus genas yra pirmoje chromosomoje (1q21-Q25).

Krešėjimo faktorius VII yra nuo vitamino K priklausoma serino proteazė
Jis inicijuoja krešėjimą tuo metu, kai išoriniame kelyje suaktyvinami IX ir X faktoriai, kartu su audinių faktoriumi. VII faktoriaus trūkumas gali sukelti kraujavimą iš nosies, menoragiją, hematomas, hemartrozę, kraujavimą iš virškinimo trakto ar kraujavimą iš smegenų..

VII faktoriaus genas yra tryliktoje chromosomoje (13q34 - qter).

VIII krešėjimo faktorius, dar žinomas kaip antihemofilinis faktorius
Tai yra X faktoriaus aktyvavimo į Xa kofaktorius, kurį katalizuoja IXa faktorius, esant kalcio ir fosfolipidų kiekiui. Geno mutacijos pasireiškia hemofilija A. Tai klasikinė hemofilija, susijusi su X chromosoma. Hemofilija A yra labiausiai paplitusi hemofilijos rūšis. Liga pasireiškia kaip hematomos tipo kraujavimas ankstyvoje vaikystėje ir tęsiasi visą gyvenimą.

VIII faktoriaus genas yra X chromosomos ilgoje rankoje (Xq28)..

IX krešėjimo faktorius, dar žinomas kaip kalėdinis faktorius
Tai serino proteazės fermentas, kuris, esant kalciui, suaktyvina X faktorių. Jo trūkumas sukelia B hemofiliją ar kalėdinę ligą. Nors klinikiniai A ir B hemofilijos simptomai yra panašūs, B hemofilija yra ne tokia sunki kaip A hemofilija. Didelis antigeno arba IX faktoriaus aktyvumas susijęs su padidėjusia tromboembolijos rizika..

IX faktoriaus genas yra X chromosomoje (Xq27.1-q27.2).

Koaguliacijos koeficientas X, Stuarto-Proverio koeficientas. Esant kalciui ir fosfolipidui, jis veikia tiek išorinį, tiek vidinį kraujo krešėjimo kelius. X faktorius Xa aktyvuojamas IX ir VII faktoriais. Tai yra pirmasis bendro kraujo krešėjimo kelio komponentas. Xa faktorius skaido protrombiną į trombiną. Jo trūkumas sukelia hemoraginę diatezę ir kraujavimą. Paprastai pacientus vargina kraujavimas iš nosies ir virškinimo trakto, sąnarių kraujavimas - hemarthrosis. Moterys, turinčios X faktoriaus trūkumą, gali persileisti.

X faktoriaus genas yra tryliktoje chromosomoje (13q32-qter).

Kraujo krešėjimo faktorius XI, plazmos tromboplastino pirmtakas, yra serino proteazės zymas
Jis aktyvuojamas XIa faktoriuje XIIa. XI faktoriaus trūkumas pasireiškia kraujavimu traumos metu. Ši liga kartais vadinama hemofilija C. Žmonėms, sergantiems sunkiu XI faktoriaus trūkumu, kraujavimas nėra didelis, o terminai hemoragija paprastai atsiranda po traumos ar operacijos. Moterys, turinčios XI faktoriaus trūkumą, turi menoragijas ir po gimdymo ilgai kraujavo.

XI faktoriaus genas yra 4 chromosomos (4q35) ilgosios rankos gale..

XII krešėjimo faktorius - Hagemano faktorius yra XIIa faktoriaus proenzyminė forma, suaktyvinanti XI faktorių ir precallikreiną.
Jo trūkumas nesukelia pernelyg didelio kraujavimo dėl nepakankamo XIIa faktoriaus įsitraukimo į trombino susidarymą. Tačiau dėl nepakankamo fibrinolitinio kelio aktyvavimo XII faktoriaus trūkumas gali sukelti trombozės riziką..

XII faktoriaus genas yra penktosios chromosomos ilgosios rankos gale (5q33-qter)

Krešėjimo faktorius XIII arba fibriną stabilizuojantis faktorius yra plazmos transglutaminazės proenzimas
Susideda iš dviejų subvienetų - alfa (A) ir beta (B). Esant kalciui, jis aktyvuojamas trombinu iki XIIIa faktoriaus. Jis formuoja ε- (γ-glutamil) lizilo ryšius fibrinų grandinėse ir stabilizuoja kraujo krešulį. Taigi, tai sumažina trombo jautrumą proteazės skilimui. Genetiniai XIII faktoriaus geno defektai lemia visą gyvenimą trunkančią hemoraginę diatezę. Pacientai, kuriems trūksta XIII faktoriaus, gali patirti mirtiną intrakranijinį kraujavimą.

13a faktoriaus genas yra 6 chromosomoje (6p24-25). F13B genas yra ant pirmosios chromosomos ilgosios rankos (1q32-32.1).

Antitrombinas arba antitrombinas III - kraujo krešėjimo faktorius. Svarbus natūralus kraujo krešėjimo sistemos aktyvuotų serino proteazių inhibitorius. Antitrombinas yra pagrindinis Xa, IXa ir trombino inhibitorius, jis slopina XIIa, XIa faktorių ir VII kompleksą bei audinių faktorių. Jo aktyvumas padidėja esant heparinui. Yra du antitrombino trūkumo tipai: I ir II tipo. I tipo trūkumui būdingas sumažėjęs antitrombino kiekis, galintis suaktyvinti krešėjimo faktorius. Esant II tipo trūkumui, antitrombino kiekis yra normalus, tačiau jis tinkamai neveikia. Pacientai, kenčiantys nuo pasikartojančios venų trombozės ir plaučių embolijos.

Antitrombino genas yra pirmoje chromosomoje (1q23-25).

Baltymas C, kaip kraujo krešėjimo faktorius, yra serino proteazė. Jos funkcija yra inaktyvinti Va ir VIIIa veiksnius. Jį suaktyvina trombinas. Aktyvuotas baltymas C kartu su baltymu S skaldo Va ir VIIIa faktorius. Įgimtas baltymo C trūkumas dažnai pasireiškia venų tromboze. Yra du baltymo C trūkumo tipai: I ir II tipo. I tipas yra susijęs su nepakankama C baltymo sinteze, II tipo - su defektuota C baltymo molekule. Pacientai gali kenkti nuo arterijų ir venų trombozės.

PROC genas yra antroje chromosomoje (2q13-q14).

Kraujo krešėjimo baltymas S - nuo vitamino K priklausomas plazmos glikoproteinas
Baltymas S veikia kaip baltymo C kofaktorius, taip padidindamas Va ir VIIIa faktorių inaktyvaciją. Baltymo S geno mutacijos padidina trombozės riziką. Yra trys S baltymų trūkumo tipai: I, II ir III. I tipo deficitas - laisvojo ir bendrojo baltymo S lygio sumažėjimas. II tipo trūkumas - esant normaliam S baltymo lygiui, sutrinka jo funkcinis aktyvumas. III tipo trūkumas - mažas laisvųjų baltymų kiekis pagal laisvųjų baltymų S kiekį.

S PROS1 baltymo genas yra trečioje chromosomoje.

Baltymas Z vaidina svarbų vaidmenį skaidydamas Xa faktorių.

ProZ genas yra tryliktoje chromosomoje (13q34).

Kraujo krešėjimo faktorius Von Willebrand faktorius (VWF) yra multimerinis glikoproteinas
Dalyvavimas hemostazėje: jungiasi trombocitai prie kraujagyslių pažeidimo vietos, sudarydami tiltelį tarp kolageno matricos ir trombocitų paviršiaus receptorių komplekso. Paveldimi ar įgyti VWF defektai lemia von Willebrando ligą. Pacientus gali varginti hemoraginė diatezė, menoragija ir kraujavimas iš virškinimo trakto.

Von Willebrando faktoriaus genas yra ant trumposios 12-osios chromosomos rankos.

Plazminogenas, kaip kraujo krešėjimo faktorius, yra glikoproteinas, cirkuliuojantis kaip proenzimas
Jis aktyvuojamas plazminoje audinių plazminogeno aktyvatoriu (TAP) ant trombo fibrinų sruogų. Pagrindinė plazmino funkcija yra ištirpinti kraujo krešulių fibriną. Plazminogenas vaidina svarbų vaidmenį gydant žaizdas ir kepenų homeostazę. Dėl netinkamo krešulio lizės plazmino trūkumas gali sukelti trombozę.

Plasminogeno genas yra šeštoje chromosomoje. TAP genas yra aštuntoje chromosomoje.

Heparino II kofaktorius, kaip kraujo krešėjimo faktorius, yra serino proteazių inhibitorius
II heparino kofaktorius slopina trombiną ir Xa faktorių. Tai yra heparino ir dermatano sulfato kofaktorius. Kofaktoriaus heparino II geno mutacijos gali padidinti trombino gamybą ir hiperkoaguliaciją.

HCER II SERPIND1 genas yra 22 chromosomoje (22q11).

Kallikreinas kaip kraujo krešėjimo faktorius yra serino proteazė
Jis egzistuoja neaktyvia forma kaip prekallikreinas. Precallikreino pavertimas kallikreinu atliekamas XIIa faktoriaus pagalba. Didelės molekulinės masės kininogenas, kurį pašalina kallikreinas, susiformuoja bradikininui.

Klinikreino plazmos genas yra 4 chromosomoje (4q34-Q35).

Didelės molekulinės masės kininogenas (HMC) arba Williamso-Fitzgeraldo-Flege'o faktorius kraujo krešėjime. Jis neturi fermentinio aktyvumo ir veikia kaip kofaktorius XII faktoriaus ir kallikreino aktyvacijai. Kai aktyvinamas plazmos kallikreinas, jis skaidomas ir formuojasi kininai, tokie kaip bradikininas.

HMWK genas yra trečioje chromosomoje (3q26).

Jonų Ca2 + yra kraujo krešėjimo faktorius IV.

Plazmos krešėjimo faktoriai

Plazmos hemostazę daugiausia vykdo baltymai, vadinami plazmos krešėjimo faktoriais. Plazmos krešėjimo faktoriai yra prokoaguliantai, kurių aktyvinimas ir sąveika sukelia fibrininio krešulio susidarymą.

Remiantis Tarptautine nomenklatūra, plazmos krešėjimo faktoriai žymimi romėniškais skaitmenimis, išskyrus von Willebrando, Fletcherio ir Fitzgeraldo veiksnius. Norėdami nurodyti suaktyvintą faktorių, prie šių skaičių pridedama raidė „a“. Be skaitinio žymėjimo, pagal krešėjimo faktorių pavadinimus naudojami ir kiti pavadinimai - pagal jų funkciją (pvz., VIII faktorius - antihemofilinis globulinas), pacientų, kurių naujai atrastas vieno ar kito faktoriaus trūkumas (XII faktorius - Hagemano faktorius, X faktorius - Stuarto-Prowerio faktorius), pavadinimai., rečiau - pagal autorių vardus (pavyzdžiui, von Willebrando faktorius).

Žemiau pateikiami pagrindiniai kraujo krešėjimo veiksniai ir jų sinonimai tarptautinei nomenklatūrai bei pagrindinės jų savybės remiantis literatūra ir specialiais tyrimais..

Fibrinogenas (I faktorius)

Fibrinogenas sintetinamas retikuloendotelinės sistemos kepenyse ir ląstelėse (kaulų čiulpuose, blužnyje, limfmazgiuose ir kt.). Plaučiuose, veikiant specialiam fermentui - fibrinogenazei ar fibrino destruktazei, - sunaikinamas fibrinogenas. Plazmos fibrinogeno kiekis yra 2–4 ​​g / l, jo pusinės eliminacijos laikas yra 72–120 valandų. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 0,8 g / l.

Veikiant trombinui, fibrinogenas virsta fibrinu, kuris sudaro retikulinį trombo, kuris užkemša pažeistą indą, pagrindą..

Protrombinas (II faktorius)

Protrombinas yra sintetinamas kepenyse dalyvaujant vitaminui K. Protrombino kiekis kraujo plazmoje yra apie 0,1 g / l, jo pusinės eliminacijos laikas yra 48 - 96 valandos..

Protrombino lygis arba jo funkcinis naudingumas mažėja dėl endogeninio ar egzogeninio vitamino K trūkumo, kai susidaro defektinis protrombinas. Kraujo krešėjimo greitis sutrinka tik tada, kai protrombino koncentracija yra mažesnė nei 40% normos

Natūraliomis sąlygomis, kraujo krešėjimui veikiant tromboplastinui ir kalcio jonams, taip pat dalyvaujant faktoriams V ir Xa (aktyvuotam X faktoriui), sujungtam bendruoju terminu „protrombinazė“, protrombinas virsta trombinu. Protrombino pavertimo trombinu procesas yra gana sudėtingas, nes reakcijos metu susidaro daugybė protrombino, autoprothrombino darinių ir galiausiai įvairių rūšių trombino (trombino C, trombino E), kurie pasižymi prokoaguliantu, antikoaguliantu ir fibrinoliziniu aktyvumu. Gautas trombinas C - pagrindinis reakcijos produktas - skatina fibrinogeno krešėjimą.

Audinių tromboplastinas (III faktorius)

Audinių tromboplastinas yra termiškai stabilus lipoproteinas, randamas įvairiuose organuose - plaučiuose, smegenyse, inkstuose, širdyje, kepenyse, griaučių raumenyse. Jis yra ne aktyvios būklės audiniuose, bet pirmtakų - protromboplastino - pavidale. Audinių tromboplastinas, sąveikaujantis su plazmos veiksniais (VII, IV), gali suaktyvinti X faktorių, dalyvauja išoriniame protrombinazės formavimosi procese - veiksnių komplekse, kuris protrombiną paverčia trombinu..

Kalcio jonai (IV faktorius)

Paprastai kalcio jonų (IV faktorius) kiekis plazmoje yra 0,09–0,1 g / l (2,3–2,75 mmol / l). Krešėjimo metu jis nėra sunaudojamas. Todėl jo galima rasti kraujo serume. Krešėjimo procesas išlieka normalus net sumažėjus kalcio koncentracijai, kai stebimas konvulsinis sindromas.

Kalcio jonai dalyvauja visose trijose kraujo krešėjimo fazėse: aktyvinant protrombinazę (I fazė), keičiant protrombiną į trombiną (II fazė) ir fibrinogeną į fibriną (III fazė). Kalcis sugeba surišti hepariną, kuris pagreitina kraujo krešėjimą. Trūkstant kalcio, sutrinka trombocitų agregacija ir kraujo krešulio atsitraukimas. Kalcio jonai slopina fibrinolizę.

Proaccelerinas (V faktorius)

Proaccelerinas (V faktorius, plazmos AC-globulinas arba labila faktorius) susidaro kepenyse, tačiau, skirtingai nuo kitų kepenų veiksnių, protrombino kompleksas (II, VII ir X) nepriklauso nuo vitamino K. Jis lengvai sunaikinamas. V faktoriaus kiekis plazmoje yra 12–17 vienetų / ml (apie 0,01 g / l), pusinės eliminacijos laikas yra 15–18 valandų. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 10–15 proc..

Proaccelerinas reikalingas vidinei (kraujo) protrombinazei (suaktyvina X faktorių) ir protrombino virtimui trombinu..

Acelerinas (VI faktorius)

Acelerinas (VI faktorius arba serumo AC-globulinas) yra aktyvioji V faktoriaus forma. Išskyrus krešėjimo faktorių nomenklatūrą, pripažįstama tik neaktyvi fermento forma - V faktorius (proaccelerinas), kuris, atsiradus trombino pėdsakams, virsta aktyvia forma..

Prokonvertinas, konvertuojantis (VII faktorius)

Proconvertinas yra sintetinamas kepenyse dalyvaujant vitaminui K. Jis ilgai išlieka stabilizuotame kraujyje ir yra aktyvinamas sudrėkinto paviršiaus. VII faktoriaus kiekis plazmoje yra apie 0,005 g / l, jo pusinės eliminacijos laikas yra 4–6 valandos. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 5–10%.

Konvertinas, aktyvioji faktoriaus forma, vaidina svarbų vaidmenį formuojant audinių protrombinazę ir keičiant protrombiną į trombiną. VII faktorius suaktyvinamas pačioje grandininės reakcijos pradžioje, kai jis liečiasi su pašaliniu paviršiumi. Krešėjimo metu prokonvertinas nėra sunaudojamas ir lieka serume.

Antihemofilinis globulinas A (VIII faktorius)

Antihemofilinis globulinas A gaminamas kepenyse, blužnyje, endotelio ląstelėse, leukocituose ir inkstuose. VIII faktoriaus kiekis plazmoje yra 0,01–0,02 g / l, pusinės eliminacijos laikas yra 7–8 valandos. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 30–35%.

Antihemofilinis globulinas A dalyvauja „vidiniame“ protrombinazės formavimosi kelyje, sustiprindamas IXa faktoriaus (aktyvuoto IX faktoriaus) aktyvinamąjį poveikį X faktoriui. VIII faktorius cirkuliuoja kraujyje, susijęs su von Willebrando faktoriumi..

Antihemofilinis globulinas B (kalėdinis faktorius, IX faktorius)

Antihemofilinis globulinas B (kalėdinis faktorius, IX faktorius) susidaro kepenyse kartu su vitaminu K, yra termiškai stabilus ir ilgą laiką išlieka plazmoje ir serume. IX plazmos faktorius yra apie 0,003 g / L. Pusinės eliminacijos laikas yra nuo 7 iki 8 valandų. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 20 - 30%.

Antihemofilinis globulinas B dalyvauja „vidiniame“ protrombinazės formavimosi kelyje, aktyvindamas X faktorių kartu su VIII faktoriu, kalcio jonais ir trombocitų 3 faktoriu..

Stuart-Prower koeficientas (X faktorius)

Stuart-Prower faktorius gaminamas kepenyse neaktyvios būklės, aktyvuojamas tripsino ir fermento nuo viruso viruso. Nuo K vitamino priklausomas, santykinai stabilus pusinės eliminacijos laikas - 30 - 70 valandų. X faktoriaus kiekis plazmoje yra apie 0,01 g / l. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 10 - 20%.

Stuart-Prower faktorius (X faktorius) dalyvauja formuojant protrombinazę. Šiuolaikinėje kraujo krešėjimo schemoje aktyvusis X (Xa) faktorius yra pagrindinis protrombinazės veiksnys, kuris protrombiną paverčia trombinu. X faktorius paverčiamas savo aktyvia forma veikiant VII ir III faktoriams (išorinis, audinis, protrombinazės formavimosi kelias) arba IXa faktoriui kartu su VIIIa ir fosfolipidu dalyvaujant kalcio jonams (vidinis, kraujas, protrombinazės formavimosi kelias)..

Plazmos tromboplastino pirmtakas (XI faktorius)

Plazmos tromboplastino pirmtakas (XI faktorius, Rosenthal faktorius, antihemofilinis faktorius C) yra sintetinamas kepenyse ir yra termolabus. Plazmos XI faktorius - apie 0,005 g / l, pusinės eliminacijos laikas - 30 - 70 valandų.

Aktyvioji šio faktoriaus forma (XIa) formuojama dalyvaujant XIIa, Fletcher ir Fitzgerald faktoriams. Forma XIa suaktyvina IX faktorių, kuris paverčiamas IXa faktoriu.

Hagemano faktorius (XII faktorius, kontaktinis faktorius)

Hagemano faktorius (XII faktorius, kontaktinis faktorius) yra sintetinamas kepenyse, gaminamas neaktyviu pavidalu, jo pusinės eliminacijos laikas yra 50 - 70 valandų. Faktoriaus kiekis plazmoje yra apie 0,03 g / l. Kraujavimas neatsiranda net esant labai giliam faktoriaus trūkumui (mažiau nei 1%).

Jis suaktyvinamas susilietus su kvarco, stiklo, celiito, asbesto, bario karbonato paviršiumi, o kūne - susilietus su oda, kolageno skaidulomis, chondroitins sieros rūgštimi, sočiųjų riebalų rūgščių micelėmis. XII faktoriaus aktyvatoriai taip pat yra Fletcherio faktorius, kallikreinas, XIa faktorius, plazminas.

Hagemano faktorius dalyvauja „vidiniame“ protrombinazės formavimosi kelyje, aktyvindamas XI faktorių.

Fibriną stabilizuojantis faktorius (XIII faktorius, finazė, plazmos transglutaminazė)

Fibriną stabilizuojantis faktorius (faktorius XIII, fibrinazė, plazmos transglutaminazė) nustatomas kraujagyslių sienelėse, trombocituose, eritrocituose, inkstuose, plaučiuose, raumenyse, placentoje. Plazmoje jis yra proenzimo, sujungto su fibrinogenu, pavidalu. Trombino įtakoje jis virsta aktyvia forma. Plazmoje yra 0,01–0,02 g / l, pusinės eliminacijos laikas - 72 valandos. Mažiausias reikalaujamas hemostazės lygis yra 2–5%.

Fibriną stabilizuojantis veiksnys yra susijęs su tankaus krešulio susidarymu. Taip pat turi įtakos trombocitų sukibimui ir agregacijai.

Von Willebrando faktorius (antihemoraginis kraujagyslių faktorius)

Von Willebrando faktorius (antihemoraginis kraujagyslių faktorius) yra sintetinamas kraujagyslių endotelio ir megakariocitų, randamas plazmoje ir trombocituose..

Von Willebrando faktorius naudojamas kaip intravaskulinis VIII faktoriaus nešantis baltymas. Von Willebrando faktoriaus prisijungimas prie VIII faktoriaus stabilizuoja pastarosios molekulę, padidina jo pusinės eliminacijos periodą kraujagyslės viduje ir palengvina jo pernešimą į sužalojimo vietą. Kitas fiziologinis VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus ryšio vaidmuo yra von Willebrando faktoriaus gebėjimas padidinti VIII faktoriaus koncentraciją kraujagyslių pažeidimo vietoje. Kadangi cirkuliuojantis von Willebrando faktorius jungiasi tiek su paveiktais subendoteliniais audiniais, tiek su stimuliuotais trombocitais, jis nukreipia VIII faktorių į paveiktą sritį, kur pastarasis privalo suaktyvinti X faktorių, dalyvaudamas IXa faktoriuje..

Fletcherio faktorius (plazmos prekallikreinas)

Fletcherio faktorius (plazmos precallikreinas) sintetinamas kepenyse. Faktoriaus kiekis plazmoje yra apie 0,05 g / l. Kraujavimas neatsiranda net esant labai giliam faktoriaus trūkumui (mažiau nei 1%).

Dalyvauja XII ir IX faktorių, plazminogeno, aktyvacijoje, paverčia kininogeną kininu.

Fitzgeraldo faktorius (plazmos kininogenas, Flozeko faktorius, Williamso faktorius)

Fitzgeraldo faktorius (plazmos kininogenas, Flezek faktorius, Williams faktorius) sintetinamas kepenyse. Faktoriaus kiekis plazmoje yra apie 0,06 g / l. Kraujavimas neatsiranda net esant labai giliam faktoriaus trūkumui (mažiau nei 1%).

Dalyvauja XII faktoriaus ir plazminogeno aktyvavime.

Literatūra:

  • Klinikinių laboratorinių tyrimų metodų vadovas. Ed. E. A. Kostas. Maskva, „Medicina“, 1975 m.
  • Barkagan Z. S. hemoraginės ligos ir sindromai. - Maskva: Medicina, 1988 m.
  • Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Praktinė hemostazologija. - Kijevas: Sveikata, 1994 m.
  • Kraujo patofiziologija. Vertimas iš anglų kalbos - Maskva - Sankt Peterburgas: „BINOM leidykla“ - „Nevskio dialektas“, 2000 m.
  • Katalogas „Laboratorinių tyrimų metodai klinikoje“, red. prof. V. V. Menšikovas. Maskva, „Medicina“, 1987 m.
  • Kraujo sistemos tyrimai klinikinėje praktikoje. Ed. G. I. Kozintsa ir V. A. Makarovas. - Maskva: „Triada-X“, 1997 m.

Panašūs straipsniai

Plazmos antikoaguliantai

Plazmos antikoaguliantus galima suskirstyti į dvi dideles grupes - fiziologinius, nustatytus kraujyje normaliomis (natūraliomis) sąlygomis, ir patologinius, kurie atsiranda kraujyje esant daugybei patologijų..

Skyrius: Hemostaziologija

Trombocitų kraujo krešėjimo ir fibrinolizės faktoriai

Trombocitų krešėjimo faktoriai paprastai skirstomi į endogeninius (susidaro pačiuose trombocituose) ir egzogeninius (plazmos faktoriai, adsorbuoti trombocitų paviršiuje). Trombocitų endogeniniai veiksniai paprastai žymimi arabiškais skaitmenimis, priešingai nei plazmos veiksniai, žymimi romėniškais skaitmenimis. Reikėtų pažymėti, kad iš žemiau aprašytų trombocitų faktorių penki atitinka visuotinai priimtą nomenklatūrą, likusių veiksnių numeracija yra savavališka ir gali neatitikti kitoje literatūroje pateiktų. Labiausiai ištirta 12 endogeninių trombocitų faktorių.

Skyrius: Hemostaziologija

Krešėjimo faktoriai ir endotelio fibrinolizė

Endotelis vaidina svarbų vaidmenį hemostazėje, kurią lemia daugybė veiksnių. Pirmiausia, normalus endotelis turi lygų paviršių, kurį suteikia glikokalikso sluoksnis, dengiantis jį iš vidaus. Glikokaliksą sudaro glikoproteinai, kurie turi lipnių savybių, tai yra, jie neleidžia trombocitams prilipti prie endotelio.

Skyrius: Hemostaziologija

Von Willebrando faktorius. Funkcijos

Von Willebrando faktorius, susijęs, viena vertus, su endotelio ir trombocitų krešėjimo faktoriais, kita vertus, su plazmos krešėjimo faktoriais, atlieka dvi pagrindines funkcijas: dalyvavimą pirminėje (kraujagyslių trombocitų) hemostazėje ir dalyvavimą antrinėje (krešėjimo) hemostazėje..

Skyrius: Hemostaziologija

Plazminogeno aktyvatoriai

Plazminogeno aktyvatoriai skatina plazminogeno virsmą plazminu - pagrindiniu plazmos fibrinolizinės sistemos komponentu. Plazminogeno aktyvatoriai pagal jų fiziologinę ir patofiziologinę reikšmę gali būti natūralios (fiziologinės) ir bakterinės kilmės.

Skyrius: Hemostaziologija

Ha faktorius yra

Išorinis kraujo krešėjimo būdas apima tromboplastiną (audinių faktorių, III faktorių), prokonvertiną (VII faktorių), Stewarto faktorių (X faktorius), proacceleriną (V faktorius), taip pat membraninių paviršių, ant kurių susidaro trombas, Ca 2+ ir fosfolipidus (pav. 32). Daugelio audinių homogenatai pagreitina kraujo krešėjimą: šis veiksmas vadinamas tromboplastino aktyvumu. Tikriausiai tai siejama su kažkokio specialaus baltymo buvimu audiniuose. VII ir X faktoriai yra fermentai. Jie aktyvuojami dalinės proteolizės būdu, paverčiant proteolitiniais fermentais - atitinkamai VIIa ir Xa faktoriais. V faktorius yra baltymas, kuris, veikiant trombinui, yra paverčiamas V 'faktoriumi, kuris nėra fermentas, bet suaktyvina Xa fermentą alosteriniu mechanizmu; aktyvacija sustiprėja esant fosfolipidams ir Ca 2+.

Fig. 32. Kraujo krešėjimo schema

Kraujo plazmoje nuolat yra pėdsakų VIIa faktoriaus. Pažeidus kraujagyslių audinius ir sienas, išsiskiria III faktorius - galingas VIIa faktoriaus aktyvatorius; pastarojo aktyvumas padidėja daugiau nei 15000 kartų. VIIa faktorius skaido dalį X faktoriaus peptidinės grandinės, paversdamas ją fermentu - Xa faktoriu. Panašiai Xa aktyvina protrombiną; gautas trombinas katalizuoja fibrinogeno pavertimą fibrinu, taip pat transglutaminazės pirmtako virsmą aktyviu fermentu (faktorius XIIIa). Trombino įtakoje nuo fibrinogeno suskaidomi 2 peptidai A ir 2 peptidai B. Fibrinogenas virsta lengvai tirpiu fibrino monomeru, kuris, dalyvaujant fibriną stabilizuojančiam XIII faktoriui (transglutaminazei), greitai polimerizuojasi į netirpstantį fibrino polimerą (transglutaminazė), esant Ca 2+ jonams (33 pav.).... Ši reakcijų kaskada turi teigiamų atsiliepimų, kurie sustiprina galutinį rezultatą. Xa faktorius ir trombinas katalizuoja neaktyvaus VII faktoriaus pavertimą VIIa fermentu; trombinas konvertuoja V faktorių į V 'faktorių, kuris kartu su fosfolipidais ir Ca 2+ padidina Xa faktoriaus aktyvumą 10 4-10 kartų. Dėl teigiamų atsiliepimų pati trombino susidarymo sparta ir dėl to fibrinogeno virtimas fibrinu išauga kaip lavina, o per 10–12 s kraujo krešuliai.

Fibrininis trombas pritvirtinamas prie matricos kraujagyslės sužalojimo srityje dalyvaujant fibronektino baltymui. Susiformavus fibrininiams siūlams, jų susitraukimas vyksta ir tam reikalinga ATP energija ir trombocitų faktorius 8 (trombosteninas)..



Fig. 33. Fibrininio gelio formavimas

Kraujo krešėjimas vidiniu mechanizmu yra daug lėtesnis ir reikalauja 10–15 minučių. Šis mechanizmas vadinamas vidiniu, nes jam nereikia tromboplastino (audinių faktoriaus), o kraujyje yra visi reikalingi veiksniai (32 pav.). Vidinis krešėjimo mechanizmas taip pat yra zymogeninių fermentų nuoseklaus aktyvavimo kaskados. Pradedant X faktoriaus pavertimu Xa, išoriniai ir vidiniai keliai yra vienodi. Kaip ir išorinis kelias, vidinis krešėjimo būdas turi teigiamų atsiliepimų: trombinas katalizuoja V ir VIII pirmtakų virsmą aktyvatoriais V 'ir VIII', o tai galiausiai padidina paties trombino susidarymo greitį..

Išoriniai ir vidiniai kraujo krešėjimo mechanizmai sąveikauja tarpusavyje. VII faktorių, būdingą išoriniam krešėjimo keliui, gali suaktyvinti XIIa faktorius, kuris yra susijęs su vidiniu krešėjimo keliu. Tai abu kelius paverčia viena kraujo krešėjimo sistema..

Kraujavimas iš kapiliarų ir mažų kraujagyslių sustoja jau tada, kai susidaro trombocitų kamštis. Norint sustabdyti kraujavimą iš didesnių kraujagyslių, būtina kuo greičiau suformuoti stiprų trombą, kad būtų sumažintas kraujo netekimas. Tai pasiekiama fermentinių reakcijų kaskadoje su amplifikacijos mechanizmais daugelyje etapų..

Yra trys kaskados fermentų aktyvinimo mechanizmai:

1. Dalinė proteolizė.

2. Sąveika su aktyvatorių baltymais.

3. Sąveika su ląstelių membranomis.

Prokoagulianto kelio fermentuose (II, VII, IX ir X faktoriai) yra
γ-karboksigutamino rūgštis. Ši aminorūgštis susidaro iš glutamo rūgšties, dėl šių baltymų posttransliacinio modifikavimo. Glutamilo liekanų pavertimas liekana
γ-karboksigutamino rūgštį katalizuoja fermentas, kurio kofermentas yra vitaminas K.

Reakcijas, kuriose dalyvauja II, VII, IX ir X faktoriai, aktyvina Ca 2+ jonai ir fosfolipidai: γ-karboksigutamino rūgšties radikalai sudaro Ca 2+ surišimo vietas šiuose baltymuose. Išvardyti veiksniai, taip pat faktoriai V ’ir VIII’, prisijungia prie dvisluoksnių fosfolipidų membranų ir vienas su kitu, dalyvaujant Ca 2+ jonams, o tokiuose kompleksuose aktyvuojami II, VII, IX ir X faktoriai. Ca 2+ jonas taip pat suaktyvina kai kuriuos. kitos krešėjimo reakcijos: nekalcifikuotas kraujas neplaukia.

Trūkstant vitamino K, susidaro II, VII, IX ir X faktoriai, kuriuose nėra γ-karboksigliutamino liekanų. Šie fermentai negali būti paverčiami aktyviais fermentais. Vitamino K trūkumas pasireiškia padidėjusiu kraujavimu, poodiniais ir vidiniais kraujavimais.

Žmonėms, turintiems paveldimų transglutaminazės defektų, kraujas krešėja taip pat, kaip sveikiems žmonėms, tačiau trombas yra trapus, todėl lengvai atsiranda antrinis kraujavimas..

Padidėjus kraujo krešėjimui, gali susidaryti intravaskulinės trombos, blokuojančios nepažeistus indus (trombinės būklės, trombofilija)..

Paveldimi baltymų, dalyvaujančių kraujo krešėjime, defektai pasireiškia padidėjusiu kraujavimu.

Hemofilija - paveldimų koagulopatijų grupės ligos, atsirandančios dėl kraujo plazmos krešėjimo faktorių trūkumo ir pasižyminčios padidėjusiu polinkiu į kraujavimą.

Hemofiliją A sukelia VIII faktoriaus trūkumas. Tai sudaro didžiąją daugumą (apie 85%) sindromo atvejų. VIII faktoriaus genas yra X chromosomoje; šio geno pažeidimas pasireiškia kaip recesyvinis bruožas, todėl liga paveldima recesyviniu bruožu moteriškoje linijoje. Vyrams, turintiems vieną X chromosomą, paveldėjus sugedusį geną, atsiranda hemofilija. Ligos simptomai paprastai nustatomi ankstyvame amžiuje: menkiausias pažeidimas sukelia kraujavimą. Taip pat yra savaiminis kraujavimas iš nosies ir intraartikuliarus kraujavimas. Dėl nuolatinio ir užsitęsusio kraujavimo hemofilija sergantys vaikai serga įvairaus sunkumo anemija..

Hemofilija B. Hemofiliją B sukelia IX faktoriaus geno mutacijos, kurios, kaip ir VIII faktoriaus genas, yra lokalizuotos lytinėje chromosomoje. Mutacijos yra recesyvios, todėl hemofilija B pasireiškia daugiausia vyrams. Šis hemofilijos tipas sudaro apie 13% atvejų..

Pagrindinis gydymo metodas yra pakaitinė terapija. Kraujavimui sustabdyti A hemofilija įšvirkščiamas šviežias donoro kraujas, kuriame yra VIII arba VIII faktoriaus preparatų, į hemofilija B - IX faktorius..

Fibrinolizė. Per kelias dienas po trombo susidarymo įvyksta jo rezorbcija. Šis procesas apima fermentų sistemą, kuri skaido fibrino krešulį į mažus tirpius fragmentus. Pagrindinis šios sistemos komponentas yra proteolitinis fermento plazminas. Plazminas hidrolizuojasi fibrininių peptidų ryšiuose, kuriuos suformuoja arginino ir triptofano liekanos, todėl susidaro tirpūs peptidai. Kraujyje cirkuliuojantis plazminas yra pirmtako - plazminogeno - pavidale. Plaminogeną gali suaktyvinti XIIa faktoriaus kompleksas su trombuose esančiu kallikreinu, taip pat kraujagyslių endotelyje sintetinamas audinio tipo baltymų aktyvatorius, ir fermentas urokinazė, susidarantis inkstų jukstoglomeruliniame komplekse. Plazminą galima suaktyvinti cirkuliuojančiame kraujyje nepažeidžiant kraujagyslių. Ten plazminas greitai inaktyvuojamas α baltymo inhibitoriumi2- antiplazminas, o trombo viduje jis apsaugotas nuo inhibitoriaus veikimo.

Urokinazė naudojama tirpinant kraujo krešulius arba užkertant kelią jų susidarymui sergant tromboflebitu, plaučių embolija, miokardo infarktu ir chirurginėmis intervencijomis. Yra dvi žinomos šio aktyvatoriaus molekulinės formos..

Antikoaguliantų sistemą reprezentuoja plazmos baltymų rinkinys, kuris slopina proteolitinius fermentus. Pagrindinė jo funkcija - palaikyti skysto kraujo pavidalą nepažeistuose induose ir apriboti trombų susidarymo procesą..

Plazmos baltymas antitrombinas III sukuria 75% viso kraujo plazmos antikoaguliantų aktyvumo. Jis slopina visas kraujo krešėjime dalyvaujančias proteinazes, išskyrus VIIa faktorių. Antitrombinas III veikia ne tuos faktorius, kurie yra kompleksų su fosfolipidais kompozicijoje, o tik tuos, kurie yra ištirpusio plazmoje. Taigi jis pašalina fermentus, kurie patenka į kraują iš kraujo krešulio susidarymo vietos, ir užkerta kelią kraujo krešėjimo plitimui į nepaliestas kraujo apytakos vietas..

Yra žinomas genetinis defektas, kai antitrombino III koncentracija kraujyje yra perpus mažesnė nei normali; šie žmonės dažnai serga tromboze.

Heparinas yra sulfatuotas polisacharidas, sustiprinantis slopinantį antitrombino III poveikį: jis sukelia antitrombino III molekulės konformacinius pokyčius, kurie padidina inhibitoriaus afinitetą trombinui ir kitiems veiksniams. Sujungus šį kompleksą su trombinu, heparinas išsiskiria ir gali prisijungti prie kitų antitrombino III molekulių. Taigi heparino veikimas yra panašus į katalizatorių..

Heparinas naudojamas kaip antikoaguliantas gydant trombozes.

Kraujo plazmoje yra ir kitų baltymų - proteinazės inhibitorių, kurie taip pat gali sumažinti intravaskulinio krešėjimo tikimybę. Toks baltymas yra α2- makroglobulinas, kuris slopina daugelį proteinazių, o ne tik tuos, kurie dalyvauja kraujo krešėjime.
α2-Makroglobulinas apima peptidų grandinės sritis, kurios yra daugelio proteinazių substratai; proteinazės prisijungia prie šių vietų, hidrolizuoja jose kai kuriuos peptidinius ryšius, dėl kurių susidaro α2-makroglobulinas, ir jis spąstais fermentą tarsi spąstus. Fermentas šiuo atveju nėra pažeistas: kartu su inhibitoriumi jis gali hidrolizuoti mažos molekulinės masės peptidus, tačiau didelėms molekulėms aktyviojo fermento centro nėra. Kompleksas α2-makroglobulinas su fermentu greitai pašalinamas iš kraujo: jo pusinės eliminacijos laikas kraujyje yra apie 10 minučių. Kai į kraują gausiai suvartojama aktyvuotų kraujo krešėjimo faktorių, antikoaguliantų sistema gali būti nepakankama, taip pat yra trombozės rizika..

testo klausimai

1. Išvardinkite kraujo plazmos baltymų funkcijas.

2. Kaip gali pasikeisti albumino lygis plazmoje pažeidus kepenis? Kodėl?

3. Kokiu principu klasifikuojami kraujo plazmos fermentai? Kurios iš jų turi svarbią diagnostinę vertę?

4. Apsvarstykite deguonies ir anglies dioksido pernešimo į kraują mechanizmą.

5. Kokios yra svarbiausios buferinės kraujo sistemos.

6. Kokios ligos lemia metabolinės acidozės vystymąsi?

7. Nurodykite dabartinį kraujo krešėjimo supratimą.

8. Kokia vitamino K reikšmė kraujo krešėjimo faktorių sintezėje?

9. Kokie mechanizmai skatina kraujo krešėjimo kaskados fermentų aktyvaciją?

10. Koks yra antikoaguliantų kelias?

11. Apibūdinkite kraujo antikoaguliacinės sistemos veikimą.

12. Kokios yra A ir B hemofilijos išsivystymo priežastys? Kokie jų skirtumai?

ANTIKOAGULANTAI, ĮTAKIANTYS TRUMPINIMO PROCESĄ

1 dalis Plaučių embolija ir giliųjų venų trombozė yra dažniausios mirties ir negalios priežastys sergant širdies ir kraujagyslių ligomis..

Preferanskaya Nina Germanovna
Pirmojo Maskvos valstybinio medicinos universiteto Farmacijos ir translytinės medicinos instituto Švietimo skyriaus farmakologijos katedros docentas. JUOS. Sechenova, Ph.D..

Vienintelis įrodymais pagrįstas metodas trombozės ir tromboembolinių komplikacijų prevencijai yra antikoaguliantų, kurie keičia kraujo klampumą, prisideda prie kraujotakos plonėjimo ir padidėjimo, naudojimas. Standartiniame gydymo režime rekomenduojama pradėti vartoti antikoaguliantus, kai tik diagnozuojamos tokios ligos. Antikoaguliantų vartojimas nuo simptomų atsiradimo momento gali užkirsti kelią kraujo krešulio susidarymui, jo išsiplėtimui ir kraujagyslių užsikimšimui. Daugelis antikoaguliantų neturi įtakos pačiam kraujo krešuliui, o kraujo krešėjimo sistemos veiklai..

Mažos molekulinės masės heparinai parenteraliniam vartojimui (selektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai)

Mažos molekulinės masės heparinus sudaro heparino fragmentai, kurių molekulinė masė yra nuo 2000 iki 10 000 (vidutiniškai 4000–5000 Da), gauti frakcionuojant, hidrolizuojant arba depolimerizuojant įprastą nefrakcionuotą hepariną. Buitinėje praktikoje naudojami šie mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinų preparatai:

  • Nadroparino kalcio (Fraxiparin, Fraxiparin forte), Dalteparin Natrio (Fragmin), Parnaparin Natrio (Fluxum), Enoxaparin Natrio (Antifibra, Clexan, Enixum);
  • dehidratuotas mažos molekulinės masės heparinas - natrio bemiparinas (Cybor 2500, Cybor 3500);
  • sintetinis pentaacharidas natrio fondaparinuksas (Arixtra).

Šie vaistai yra nevienalytės sudėties, nes savo sudėtyje turi skirtingas heparino frakcijas ir skiriasi viena nuo kitos antikoaguliantų aktyvumu, fizikinėmis ir cheminėmis bei farmakokinetinėmis savybėmis, tačiau turi antikoaguliantų ir antitrombozinį poveikį. Antikoaguliantų poveikis yra ilgalaikis ir priklauso nuo veikliosios medžiagos (nuo 6 iki 18 valandų). Renkantis antikoaguliantą, neatsižvelgiama į pacientų amžių, gretutinių ligų sunkumą, trombozės lygį ir intrakardinės hemodinamikos sutrikimo laipsnį..

Mažos molekulinės masės heparinai blokuoja kraujo krešėjimo procesą, daugiausia slopindami Xa faktoriaus aktyvumą, kai kurie iš jų daro nereikšmingą poveikį mažinant protrombinazės (protrombino aktyvatoriaus) susidarymą ir IIa faktoriaus aktyvumą. Protrombinazė (protrombinazės kompleksas) yra sudėtingas kompleksas, susidedantis iš aktyvuotų krešėjimo faktorių Xa ir Va ir kitų faktorių, kuris susidaro ant trombocitų membranų paviršiaus, esant kalcio jonams. Kraujo krešėjimo metu susidaro tiek audinių, tiek kraujo protrombinazė. Kai naudojami antikoaguliantai, susidaro protrombinazės kiekis yra labai mažas, nepakanka protrombino paversti trombinu.

Tiesioginiai antikoaguliantai katalizuoja komplekso susidarymą su antitrombinu III, trombinu ir kitais aktyvuotais veiksniais. Su antitrombinu III susidaro trišalis kompleksas, kuris negrįžtamai keičia jo konfigūraciją ir sutrumpina jo pusinės eliminacijos periodą iki 3–6 valandų. Prisijungimas prie antitrombino III sustiprina slopinantįjį faktoriaus Xa aktyvumą, todėl sumažėja protrombino perėjimas į trombiną. Dėl neutralizacijos slopinamas trombinas ir susidaro kraujo krešuliai. Skirtingai nuo heparino, mažos molekulinės masės heparinai nesijungia prie von Willebrando faktoriaus, yra lengvai inaktyvuojami trombocitų paviršiuje, todėl sumažėja hemoraginių komplikacijų rizika, rečiau išsivysto trombocitopenija ir osteoporozė..

Mažos molekulinės masės heparinai, kaip ir heparinas, veikia krešėjimo faktorius per antitrombiną III, tačiau nuo heparino skiriasi šiomis savybėmis:

  • greitai rezorbuojamas, švirkščiant po oda, poveikis pasireiškia per 20–30 minučių. (pikas pasiekiamas praėjus 2–3 valandoms po injekcijos);
  • turi aukštą biologinį prieinamumą F = 90–99%, o heparinas turi F = 20%.

Mažos molekulinės masės heparinai gali blokuoti krešėjimo kaskadą ankstesniais etapais ir turi greitą, ryškų, stabilų ir labiau nuspėjamą antikoaguliantų poveikį. Jie turi mažesnį afinitetą trombocitų faktoriui 4, todėl mažiau linkę sukelti šalutinį poveikį nei standartinis heparinas. 4 faktoriaus trombocitai - antiheparinas, turi ryškų antiheparino aktyvumą, pašalina heparino poveikį, jo poveikį protrombinazės formavimuisi ir padidina kraujagyslių pralaidumą. Sunaikinti ir nepažeisti trombocitai taip pat turi antiheparino aktyvumą, kuris yra susijęs su trombocitų gebėjimu adsorbuoti hepariną ir jo fragmentus bei išskirti trombocitų faktorių 4 į kraujo plazmą..

Mažos molekulinės masės heparinai daugiausia naudojami giliųjų venų trombozės profilaktikai ir gydymui (po operacijos), plaučių embolijos prevencijai. Mažos molekulinės masės heparinai skirti esant nestabiliai krūtinės anginai, ūminiam išeminiam insultui ir miokardo infarktui, trombozės profilaktikai ir gydymui akušerijos ir ginekologinėje praktikoje, kolorektalinėje ir ortopedinėje operacijose. Jie naudojami siekiant užkirsti kelią kraujo krešėjimui ekstrakorporinėje kraujotakos sistemoje ilgos hemodializės ar hemofiltracijos metu..

Svarbu! Vartojant mažos molekulinės masės heparinus, gali atsirasti kraujavimas. Pirmosiomis gydymo dienomis galima vidutinio sunkumo trombocitopenija. Mažos molekulinės masės heparinai kai kuriais atvejais padidina kepenų fermentų aktyvumą, gali sukelti alergines reakcijas, o ilgai vartojant, yra osteoporozės rizika. Perdozavus, protamino sulfatas visiškai nepanaikina mažos molekulinės masės heparinų (≤ 60%). Jų vartojimo kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas vienam ar kitam vaistui, sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, intrakranijinis kraujavimas, nėštumas, žindymas ir kt..

Mažos molekulinės masės heparinų gamybos formos - specialūs vienkartiniai dozavimo švirkštai (2 vienkartiniai švirkštai lizdinėje plokštelėje, pakuotė - 10 vnt.).

Veikliosios medžiagos dozė išreiškiama tarptautiniais vienetais (TV), slopinant Xa faktoriaus aktyvumą kraujo plazmoje, ir yra injekcinio tirpalo mililitrais..

  • Nandroparino kalcio yra 0,2 ml; 2850 TV antiXa - 0,3 ml; 0,4; 0,6; 0,8 ir 1 ml (1 ml yra 10 250 TV aXa);
  • Natrio enoksaparino natrio - 0,1 ml, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 ir 1 ml (kiekviename yra 10 000 aXa TV / ml);
  • Natrio dalteparino - 2500 arba 5000 TV aXa - 0,2 ml, 7500 TV aXa - 0,3 ml, 10 000 TV aXa - 0,4, 1 ml;
  • Natrio parnaparino injekcinis tirpalas viename švirkšte 3200 ME aXa - 0,3 ml; 4250 ME aXa - 0,4 ml; 6400 ME aXa - 0,6 ml; viename švirkšte 12 800 ME aXa - 1,2 ml;
  • Natrio bemiparino injekcinis tirpalas - 2500 TV aXa - 0,2 ml ir 3500 TV - 0,2 ml. Skirta švirkšti po oda, švirkščiama į poodinį priekinės pilvo sienos audinį, kartais - į boliusą. Įvedimas / m yra nepriimtinas, nes kyla hematomų susidarymo grėsmė. Dozė parenkama atsižvelgiant į kūno svorį ir paciento būklę. Mažo molekulinio svorio heparino pasirinkimas, dozavimo metodas ir gydymo trukmė yra pagrįsti klinikinių tyrimų, atliktų atskirai kiekvienam konkrečiam vaistui, rezultatais, nes jie nėra keičiami vaistai.
  • Fondaparinukso natris (Arixtra) yra sintetinis pentasacharidas, kuris selektyviai jungiasi su antitrombino III baltymu 94%, reikšmingai katalizuodamas inaktyvaciją ir maždaug 300 kartų padidindamas aktyvuoto kraujo krešėjimo faktoriaus Xa pradinį neutralizavimą. Trombų susidarymo metu trombų susidarymo procesas nutrūksta, slopinamas ne tik aktyvaus IIa faktoriaus formavimasis, bet ir paties trombo susidarymas. Vaisto vartojimas neturi įtakos fibrinoliziniam aktyvumui ir kraujavimo trukmei. Fondaparinuksas neturi antiagregacinio poveikio, nes nedaro įtakos trombocitams ir nesukelia įvairių kryžminių reakcijų.

Jis gaminamas 2,5 m / 0,5 ml tirpalo, švirkščiamo į poodį ir į veną. 0,5 ml sudedami į specialų švirkštą su 1 ml adata, turinčią automatinę saugos sistemą. Po poodinės inokuliacijos Fondaparinux visiškai absorbuojamas iš injekcijos vietos, per 3 dienas išsiskiria pro inkstus..

Svarbu! Naudokite atsargiai, jei padidėja kraujavimo rizika ir padidėja jautrumas vaistui. Vaisto nerekomenduojama maišyti su kitais vaistais..

TIESIOGINIAI MAŽAI MOLEKULINIAI ANTIKOAGULANTAI, SKIRTI BŪDUI

Geriamieji antikoaguliantai, tiesioginiai kraujo krešėjimo faktoriaus Xa inhibitoriai (aktyvuotas Stuart-Prower faktorius), apima Apixaban (Eliquis), Rivaroxaban (Xarelto)..

Apixabanas (Eliquis, TB, dengtas, 2,5 mg ir 5 mg) yra stiprus tiesioginis Xa krešėjimo faktoriaus inhibitorius. Jis selektyviai ir grįžtamai blokuoja aktyvųjį fermento centrą, slopina protrombinazės aktyvumą. Antitrombotiniam poveikiui įgyvendinti nebūtina, kad būtų antitrombino III. Dėl kraujo krešėjimo faktoriaus Xa slopinimo keičiasi kraujo krešėjimo sistemos rodiklių reikšmės: pailgėja aktyvuoto tromboplastino laikas ir protrombino laikas. Vaistas netiesiogiai veikia trombocitų agregaciją, suteikdamas antitrombocitinį poveikį. Apixabanas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Išgėrus 10 mg, absoliutus biologinis prieinamumas siekia 50%, didžiausia koncentracija pasiekiama per 3 valandas. nurijus. Pusinės eliminacijos laikas (T1 / 2) yra apie 12 valandų. Maistas neturi įtakos farmakokinetiniams parametrams. Jis jungiasi su kraujo plazmos baltymais 87%. Pagrindinis šalinimo būdas yra žarnos.

Svarbu! Laikinai nutraukus gydymą pixiksanu (tyčinį ar atsitiktinį), padidėja trombozės rizika. Pacientai turi būti informuoti, kad būtų išvengta tokių pertraukimų. Jei dėl kokių nors priežasčių antikoaguliacinis gydymas laikinai nutraukiamas, jį reikia kuo greičiau atnaujinti.

Nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems kepenų liga ir padidėjusia kraujavimo rizika, nėštumo ir žindymo metu.

Rivaroksabanas (Xarelto, TB., Pokr. Obol., 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg) yra labai selektyvus nuo dozės priklausomas tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius. X faktoriaus aktyvacija formuojant Xa faktorių vidiniais ir išoriniais krešėjimo keliais vaidina pagrindinį vaidmenį krešėjimo kaskadoje. Pastebėtas didelis biologinis prieinamumas (80–100%), kai vartojama 10 mg dozė, kuri nepriklauso nuo maisto suvartojimo. Išgėrus nevalgius 20 mg vaisto, biologinis prieinamumas buvo tik F = 66%. Didžiausia koncentracija pasiekiama per 2–4 valandas. po paėmimo. Didžioji dalis Rivaroxaban (92–95%) jungiasi su kraujo plazmos baltymais.

2,5 mg rivaroksabano vartojamas siekiant užkirsti kelią mirštamumui dėl širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų, miokardo infarkto pacientams po ūminio koronarinio sindromo; 10 mg - venų tromboembolijos profilaktikai pacientams, kuriems atliktos išsamios ortopedinės apatinių galūnių operacijos, 15 ir 20 mg - giliųjų venų trombozei ir plaučių embolijai gydyti, taip pat jų pasikartojimui ir sisteminei tromboembolijai bei insultui išvengti. pacientams, kuriems yra nevenvaulinis prieširdžių virpėjimas.

Svarbu! Nerekomenduojama vartoti vaisto nėštumo metu, maitinant krūtimi, vaikams ir paaugliams iki 18 metų, sergant inkstų liga, esant piktybinėms navikoms ir padidėjusio jautrumo pacientams.

Svarbu Žinoti, Opos